נסיעה רצופה במשך שעות רבות עלולה להוביל לעייפות חמורה בקרב הנהג. עייפות זו היא תופעה מסוכנת שיכולה להוריד את רמת הריכוז ולהגביר את הסיכוי לתאונת דרכים. העייפות משפיעה על המהירות והתדירות של תגובות הנהג, דבר שמקשה על ההתמודדות עם מצבים פתאומיים ודורשני ריכוז בכביש.
נהיגה עייפה יכולה לגרום גם לסכנת הירדמות, שהיא אחת הגורמים המובילים לתאונות דרכים קטלניות. כשהנהג מתחיל לנמנם או נרדם במהלך הנהיגה, הוא מאבד שליטה מוחלטת על הרכב, והדבר מגביר את הסיכון לתאונה. בנוסף, הגוף בלחץ פיזיולוגי כתוצאה מעייפות יכול להאט את זמן התגובה גם אם הנהג ער.
על כן, חשוב מאוד לנהגים להיות מודעים למצבם הגופני והנפשי במהלך הנסיעה. מתן הפסקות תכופות לנהיגה ממושכת עשוי לסייע לשיפור הערנות ולמניעת העייפות. מומלץ לעצור להתרעננות אחת לשעה לפחות, לשתות מים, ולהימנע ממאמצים מעלים עייפות לפני הנסיעה ובמהלכה. אם הנהג מרגיש עייף, עליו להימנע מנהיגה ולמצוא מקום בטוח לנהוג ולנוח בו.